我系在Psychological Medicine发文揭示MDD患者大脑加速老化的神经机制及其遗传学基础

近日，我系张瑞彬副教授课题组（认知控制与脑健康实验室）在国际期刊Psychological Medicine（2024年影响因子/JCR分区：5.9/Q1）发表题为“Accelerated brain aging in patients with major depressive disorder and its neurogenetic basis: evidence from neurotransmitters and gene expression profiles”的研究论文。该研究通过分析来自日本的一个公开数据库中的670名个体（233名MDD患者，437名健康对照）的MRI数据，使用支持向量回归（SVR）模型预测脑龄，发现MDD患者的脑龄偏差（brain-PAD）指标显著高于健康人群，并进一步揭示了MDD脑老化相关的大脑结构改变，发现这些变化与神经递质受体/转运体表达以及基因表达相关。该研究为MDD加速脑衰老的机制提供了多模态证据，并为干预策略提供了启示。

脑老化是一个复杂的过程，它受到遗传、生活方式、环境和精神疾病（如MDD）等多因素影响。MDD可能通过神经可塑性改变和神经炎症等机制加速脑老化，并可能增加阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病的风险。MDD患者常表现出皮质厚度变薄、皮层下体积异常等结构改变，提示其脑发育偏离正常衰老轨迹，而基于支持向量回归（SVR）的脑龄预测模型可通过神经影像数据量化脑老化程度。尽管既往研究基于脑影像表型（IDPs）发现MDD患者的brain-PAD相较于健康个体有显著的升高，但这些研究存在局限：第一，研究人群集中于白人族群，缺乏东亚人群验证，而有研究已经表明，在不同中的种群（白人族群和东亚人群）中MDD的风险基因重合度非常小；第二，依赖单一影像指标，缺乏分子机制（如神经递质受体表达、基因通路）的整合分析。为此，该研究在东亚人群中构建脑龄预测模型，并联合影像转录组学、神经递质关联分析和基因富集分析，为深入理解MDD加速脑衰老的神经遗传学机制提供更全面的视角。

该研究首先通过划分训练集与测试集，采用支持向量回归（SVR）模型对MDD患者与健康对照（HC）的脑龄进行预测与比较；随后，基于组间皮质厚度差异构建统计参数t的脑图，进一步通过空间相关性分析探究其与神经递质受体/转运体表达水平分布的关联；最后，利用偏最小二乘（PLS）回归模型分析基因表达数据与MDD相关脑老化的皮质厚度改变之间的关联，并通过GO富集分析初步探索与MDD相关脑衰老密切关联的生物学通路（图1）。

图1分析流程概述

研究结果显示，与健康对照组相比，重度抑郁症（MDD）患者的脑衰老程度显著升高。影像学分析进一步发现，MDD患者左侧腹侧区及前运动眼区的皮质厚度显著变薄，且这些区域的皮质厚度与预测的脑龄呈显著负相关。进一步分析发现，MDD脑老化相关的皮质变薄与多巴胺能、血清素能及谷氨酸能系统的受体/转运体的表达水平分布存在显著空间相关性。基因表达谱分析提示，蛋白质结合、质膜功能及蛋白质加工等通路可能通过调控突触可塑性参与MDD相关脑衰老的分子机制。

该研究证实了MDD患者存在更严重的脑衰老现象，并揭示了其潜在的神经机制与遗传学基础。这些发现不仅深化了对MDD患者脑老化的神经生物学机制的理解，也为开发针对神经递质系统或基因通路的干预策略提供了理论依据，有望为延缓MDD患者脑功能衰退开辟新的治疗方向。

论文的第一作者为我系硕士研究生代皓炜，通讯作者为我系副教授张瑞彬。其他合作作者包括香港大学Tatia M.C. Lee教授等。本研究受以下项目支持：国家重点研发计划（STI2030-重大项目2022ZD0214300）、国家自然科学基金（32271139，31900806）、广东省基础与应用基础研究基金（2023A1515011331）、广州市科技计划项目（2023A04J1964）。

论文信息：Dai, H., Niu, L., Peng, L., Li, Q., Zhang, J., Chen, K., Wang, X., Huang, R., Lee, T. M. C., & Zhang, R. (2025). Accelerated brain aging in patients with major depressive disorder and its neurogenetic basis: evidence from neurotransmitters and gene expression profiles. Psychological medicine, 55, e71. https://doi.org/10.1017/S0033291725000418